ESE+ENSAT临床实践指南
成人肾上腺皮质癌
ACC-05.08
第五部分
推荐-08
5. 推荐
Recommendations
5.8 治疗复发和/或晚期ACC
1.8 Treatment of recurrent and/or advanced ACC
R.8.1 对于在初诊时出现有限的腹腔内转移的患者，如果完全切除所有病变似乎可行，我们建议进行手术治疗（+OOO）。在腹外病变有限的情况下，我们建议将肾上腺肿瘤切除与针对其他病变的长期肿瘤控制的治疗相结合（+OOO）。在所有复发和/或晚期ACC患者中，我们推荐尽快开始使用米托坦治疗（+OOO）。
R.8.1.For patients presenting at time of initial diagnosis with limited intra-abdominal metastases, we suggest surgical therapy if complete resection of all lesions seems feasible (+OOO). In case of limited extra-abdominal lesions, we suggest adrenal tumor resection in conjunction with therapy aiming at long-term tumor control of the other lesions (+OOO). In all patients, we recommend to start mitotane therapy as soon as clinically possible (+OOO).
理由：
完全手术是达到长期疾病控制的最佳机会，尽管晚期ACC完全切除肿瘤的可能性很低。如果在临床上可行，应设计单一手术方法。如果是不能采用一次性手术方法的情况（例如由于腹外转移），应在多学科专家团队和患者个体基础上讨论其他局部区域治疗方法（见R.8.2）。应考虑局部（转移部位）的专业知识和患者的偏好。任何初始治疗（手术、局部治疗和/或药物治疗）应及时启动（初诊后≤4-6周）。
一般而言，预后参数（见R.5.2和R5.3）应影响整体治疗策略。如果疾病具有侵袭性行为（即在几周内进行的后续影像检查中观察到的肿瘤负荷增加，例如现有肿瘤的大小增加或新转移），则更倾向于全身性的治疗选择（化疗加米托坦）。如果治疗后观察到部分反应或长期稳定，手术和/或其他局部区域治疗选择可能特别有用（“新辅助治疗方法”，另见R.8.3）。对于（治疗后）肿瘤缩小，且（有机会）允许采用更保守的手术方式的患者（如一些患者的根治性手术意味着完全或部分切除邻近器官，如肾脏、脾脏和部分胰腺，但全身治疗后肿瘤缩小，有机会选择更为保守的不切除邻近器官的手术方法），这种策略也可能具有潜在的优势（244） 。
这些患者复发的风险很高，因此佐剂米托坦似乎是合理的（245）。添加细胞毒性药物可能是一种可能的选择（尽管缺乏数据;另见R.7.7）。
R.8.2 专家组确信，除手术外，其他局部治疗措施（例如放射治疗、射频消融、冷冻消融、微波消融、化学栓塞）对于晚期ACC的治疗具有价值。我们建议基于肿瘤病变部位、部位相关专业知识、预后因素和患者偏好对选择方法的进行个体化决策（+ OOO）。
R.8.2.The panel is convinced that in addition to surgery other local therapeutic measures (e.g. radiation therapy, radiofrequency ablation, cryoablation, microwave ablation, chemoembolization) are of value for therapy of advanced ACC. We suggest individualization of the decision on the method of choice based on the localization of the tumor lesion(s), local expertise, prognostic factors and patient’s preference (+OOO).
理由：
有关晚期ACC局部治疗的已发布数据非常有限（140,141,142,237），并在附录6中进行了总结。但是，专家小组成员的多数经验为这些局部治疗措施的有效性提供了额外的支持。 然而，这些意见不可能指出哪种方法更优越。 最重要的是，在共同决策过程中与患者讨论此问题时，可应用这些方法的专业知识的相应局部部位的专家团队，应纳入考虑。
R.8.3 我们建议在首次诊断即有广泛转移性疾病的情况下，不要常规使用肾上腺手术（+OOO）。
R.8.3.We suggest against the routine use of adrenal surgery in case of widespread metastatic disease at the time of first diagnosis (+OOO).
理由：
尽管缺乏针对这一特定问题的大型研究，但大多数专家组成员一致认为患有广泛且无法切除的疾病的患者通常不会从手术中获益。然而，部分小组成员建议，如果技术上可行，肾上腺切除术可能是一种选择。
对于对全身治疗反应良好的患者，应在适当的时间点考虑手术；特别是如果完全切除变得可行（“新辅助治疗方法”）。然而，这种方法的公开证据很少（244,246）。
在特定的病例中（例如严重激素过量分泌的患者）可以选择减瘤手术，尽管这种情况应考虑使用抗激素药物（见R.10.1）。在这些情况下，如果可以安全地去除>80％的肿瘤负荷，手术可能尤其合理。对于临床状况不佳和局部转移负荷严重的患者，可以考虑采用其他局部治疗（见R.8.2）作为替代方案。
R.8.4 对于诊断晚期ACC，不符合局部治疗条件的患者，我们建议根据预后参数进行米托坦(mitotane)单药治疗或米托坦(mitotane) + EDP治疗（+++O）。
R.8.4.In patients with advanced ACC at the time of diagnosis not qualifying for local treatment, we recommend either mitotane monotherapy or mitotane + EDP depending on prognostic parameters (+++O).
理由：
米托坦是晚期ACC患者的首选治疗方案（有关米托坦治疗的详细信息，请参见第5.9节）。然而，最近的一项队列研究表明，初次诊断时患有转移性疾病的患者，可能不是米托坦单药治疗的理想候选者（230）。此外，不利的预后参数（例如肿瘤高负荷、不受控制的症状、高增殖指数、快速生长的肿瘤的临床证据）是倾向于选择更积极/起效更快的治疗方法的重要因素。如果有更积极的治疗的指征，那么除了米托坦（EDP-M）之外，EDP的（化疗）组合是最有效的治疗方案（30）。 EDP-M是ACC中唯一一种在随机试验中成功评估的治疗方法，此称为FIRM-ACT研究。然而，必须强调的是，与其他治疗相比，此方法只有无进展生存期的显著改善（与链脲佐菌素加米托坦相比; 5.0 vs 2.1个月; HR 0.55; 95％CI：0.43-0.69; P <0.001），但是对于总体生存，交叉设计可能会稀释结果（14.8对12.0个月，HR 0.79; 95％CI：0.61-1.02; P = 0.07）。
EDP-M治疗存在不良事件风险，该治疗应由具有足够肿瘤治疗经验的医生进行。所有细胞毒性药物都会引起衰弱、恶心、呕吐和可逆的骨髓毒性。此外，依托泊苷可能导致（除其他不良反应外）肝毒性和可逆性脱发，多柔比星可导致充血性心力衰竭和可逆性脱发；顺铂可有肾毒性、otoxicity和周围神经病变。在一些患者中，风险甚至可能超过获益（特别是在机能状态下降的患者中）。如果对应用阿霉素有顾虑，顺铂/卡铂、有或无依托泊苷（EP或P）方案可能是另一种选择。卡铂可以是顺铂的替代品，特别是当心脏或肾功能受损时。同样，在该队列患者中，选择局部区域治疗可能特别适合。
一些研究试图找到预测ACC中细胞毒性治疗反应的生物标志物（247,248,249,250）。但是，目前还没有确定可靠的标记。
某些中心更倾向依托泊苷和顺铂（EP）的组合，因为没有一项研究证明EDP确实优于EP。对于总体健康状况不佳的患者，顺铂可能是一种选择。然而，依托泊苷+顺铂或顺铂单独使用的证据仅基于小型II期研究（109,110,122）。
有限的证据表明，当米托坦浓度较高时，标准化疗药物可能更具活性（30,104,251），但专家小组不赞成推迟细胞毒性治疗超过14天。几个中心起始治疗时会并行使用米托坦和细胞毒性治疗。
R.8.5 对于复发性疾病且(复发前)无病间隔至少12个月的患者，完全切除/消融似乎是可行的，我们推荐手术或其他局部治疗（+OOO）。我们推荐干预后尽快开始使用米托坦。
R.8.5.In patients with recurrent disease and a disease-free interval of at least 12 months, in whom a complete resection/ablation seems feasible, we recommend surgery or alternatively other local therapies (+OOO). We recommend starting mitotane as soon as possible after the intervention.
R.8.6 如果上次手术/局部区域治疗和复发之间的时间间隔小于6个月，我们推荐EDP-M作为一线治疗，而不是重复进行局部区域检测（++OO）。
R.8.6.We recommend EDP-M as first-line treatment if the time interval between last surgery/loco-regional therapy and recurrence is less than 6 months (++OO), rather than repeat loco-regional measures.
R.8.7 对于所有其他复发性疾病患者，需要采用个体化治疗方法。
R.8.7.For all other patients with recurrent disease, an individualized approach is needed.
理由：
有人提出，如果局部区域措施成功、无疾病间隔12个月或更长时间的患者预后明显改善，并且可以实现长期疾病控制（61,126）。局部区域治疗不同方法的选择还取决于获益/风险比，局部可行性和局部专业知识，以及特定患者的具体临床情况。大多数小组成员倾向于手术（如果完全切除是可行的），其次是米托坦治疗。
如果在辅助米托坦治疗期间发生复发，可以考虑采取其他措施。对于局部复发的患者，应讨论术后辅助放疗。在其他情况下，应与患者讨论额外给与细胞毒性药物，特别是当米托坦血药浓度在>14 mg/L的推荐范围时。
早期复发患者通常其肿瘤非常具有侵袭性，很可能不能通过手术或局部治疗来控制。决策时应考虑到任何局部治疗措施可能只会延迟全身治疗。与R.9.3的讨论类似，FIRM-ACT数据表明EDP-M是最有效的治疗形式。一个例外情况是初次手术不完全的患者，这可能导致肿瘤早期进展。在这些特定患者中，在专家中心再次手术可能是一种合适的替代方案（见R.3.6）。
初次手术后6至12个月复发的患者通常预后较差，因此可从更积极的治疗方法（例如EDP-M）中获益。然而，应该与患者共同讨论该决定，同时考虑预后参数（参见第5.5节）、R0切除的可行性和患者的一般状况。无疾病间隔>12个月、完全切除或局部区域治疗不可行且目前未接受米托坦治疗的患者，可能是米托坦单药治疗的良好候选者（230）。
R.8.8 在使用米托坦单药治疗过程中疾病进展的患者中，我们推荐加用EDP（+++ O）。
R.8.8.In patients who progress under mitotane monotherapy, we recommend to add EDP (+++O).
理由：
Mitotane是一种缓慢作用的药物，对于肿瘤进展迅速的患者，它作用太慢或不够有效。 在这些患者中，根据FIRM-ACT数据（30），EDP的额外给药是首选（，参见R.8.4理由）。 然而，如果肿瘤负荷有限，尽管有明显的进展，额外给予2-3个月的米托坦单药治疗也是合理的，特别是如果没有达到足够的米托坦水平。 在这些情况下，应考虑其他的局部治疗选择。
R.8.9 对药物治疗有反应的患者（包括实现长期稳定的疾病情况），我们建议重新考虑旨在长期控制肿瘤的局部措施。在实现对疾病控制一般良好、病变进展缓慢的患者中也可以考虑这种方法。
R.8.9.In patients who respond to medical therapy (including achievement of long-term stable disease), we suggest re-considering local measures aiming at long-term tumor control. Such an approach could also be considered in patients attaining a generally good control of the disease, in which a limited number of lesions are progressing.
理由：
在一些可以实现长期疾病控制的患者中，局部区域措施（除持续的药物治疗外）可能达到完全缓解或至少显著减轻肿瘤负荷（101）。 “混合反应，mixed responses’的患者，例如进展性疾病只局限于少数病变者，在已进行的药物治疗基础上加用局部区域治疗选择可能是合理的。
R.8.10 对于在EDP-M治疗下仍有疾病进展的患者，我们建议考虑其他治疗，包括个体化临床试验（+OOO）。
R.8.10.In patients who progress under EDP-M, we suggest considering additional therapies including clinical trials on an individual basis (+OOO).
理由：
已在晚期ACC中试验了几种药物和药物组合。然而，除EDP-M外，没有药物或药物组合在大型随机试验中得到成功评估。图2概述了不同方法的结果。然而，这个数字必须非常谨慎地解释，因为不同队列中包括的患者特征的差异较大，不能将各研究之间直接进行比较。因此，无法得出明确的结论。由于治疗选择有限，专家小组在这些临床试验研究包括I期试验在内的实验性治疗研究中，明显倾向于招募肿瘤进展的患者。然而，专家组认为，尽管缺乏令人信服的数据，某些治疗指导可能对那些无法参加临床试验的患者有所帮助（表6）。除了基于顺铂的治疗外，两种经过合理研究的二线细胞毒性治疗方案是吉西他滨+卡培他滨（+/-米托坦）（104,124）和链脲佐菌素+米托坦（30,242）。然而，客观反应率明显低于10％，中位无进展生存期（PFS）通常<4个月，但也描述了个别患者疾病可长期控制甚至一例患者有完全的治疗反应。尽管如此，一些小组成员反对使用链脲佐菌素，因为FIRM-ACT试验的中位PFS仅为两个月（30）。至于EDP，这些细胞毒性药物应仅由有化疗经验的医生给药。链脲佐菌素的典型副作用是恶心、呕吐、腹泻、肾和肝毒性，吉西他滨和卡培他滨可出现恶心、呕吐和可逆性骨髓毒性。
表6 复发/晚期ACC的全身治疗
一线治疗（详见文字）
手术+/-其他局部措施（见R.8.1和R.8.4）
米托坦单一治疗
- 有关管理的详细信息，请参阅第5.9节
依托泊苷，多柔比星和顺铂（EDP）加米托坦（EDP / M）（30）
每28天：
第1天40 mg/m2多柔比星（D）
第2天100 mg/m2依托泊苷（E）
第3天+ 4 100 mg/m2依托泊苷（E）+ 40 mg/m2顺铂（P）
加口服米托坦，目标血液浓度在14-20mg/L之间
对于不适合EDP-M方案的患者，（E）P-M可能是一种合理的替代方案。
每28天
第1天100 mg/m2依托泊苷（E）
第2天+ 3 100 mg/m2依托泊苷（E）+ 40 mg/m2顺铂（P）
其他治疗选择
考虑在临床试验中招募患者（www.clinicaltrial.gov）
考虑局部区域治疗
吉西他滨加卡培他滨（104,124）
第1天和第8天800 mg/m2吉西他滨（每3周重复一次）
每天连续口服1500mg卡培他滨
米托坦可以继续（个体化决定）
链脲佐菌素加米托坦（Sz/M）（30）
诱导：第1-5天：1g Sz /天
然后每21天，2g/天Sz
加口服米托坦，目标血液浓度在14-20mg/L之间
当肿瘤进展有限或仅影响有限的区域（例如单个器官）时，局部区域治疗措施可能特别有用。在这些情况下，这种局部治疗（见R.8.2）可能能够为这些特定器官/组织区域提供比二线系统选择更高的反应率。
已经在晚期ACC中研究了几种酪氨酸激酶抑制剂（102,108,116,118），但结果很大程度上令人失望。然而，回顾起来，由于米托坦诱导的CYP3A4活性，TKI代谢增加可能阻碍药物功效。尽管如此，目前尚未建议用于治疗晚期ACC的具体TKI。靶向IGF2/IGF受体信号传导途径在病理生理学上是一种非常有前景的方法，并且最初的小型研究提示了一些功效（113,117,125,252,253,254,255,256,257,258）。然而，大型安慰剂对照III期GALACCTIC试验表明，IGF1R抑制剂linsitinib并未改善疾病无进展期或总体生存（102）。因此，针对该途径的药物的单一治疗作为未特异选择的患者群体中的治疗是不合理的。
R.8.11 目前尚不清楚米托坦停药的最佳时机，专家组无法就此问题提出具体建议。
R.8.11.The optimal timing of mitotane discontinuation is currently unknown and the panel could not come to a specific recommendation on this issue.
理由：
最近的一项队列研究报告，在一年的米托坦治疗后，疾病仍进进展的患者应考虑停用米托坦（259）。 当米托坦血液浓度高于14 mg/L是疾病仍进展时，部分专家组成员认为应停用米托坦，而另一部分则在临床实践中会无限期地继续使用米托坦。 治疗的耐受性是作出决定需要考虑的重要问题。 此外，必须考虑到米托坦可以诱导CYP3A4，极大地促进许多药物（260）的代谢，包括许多实验性抗ACC化合物，因此潜在地限制了这些药物的有效性。
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