行业前沿丨《Cell》专辑：腹中侧下丘脑单细胞测序揭示社交行为调控关键点。

美国加州理工大学的David Anderson研究组(HHMI研究员、美国科学院院士)在《Cell》发表了题为“Mutilmodal analysis of cell types in a hypothalamic nodecontrolling social behavior”的研究论文，通过比较两种独立的单细胞测序技术平台揭示了下丘脑腹中侧(ventromedial)腹外侧(ventrolateral) (以下简称为“VMHvl区”)的细胞类型多样性，进而比较转录组异质性和神经元解剖学特异性、投射特异性及行为激活特异性的相互关联，发现除了极少数情况下，VMHvl区的转录组细胞类型与环路联系及行为特异激活之间并无清晰对应关联。

主要内容

下丘脑下丘脑（VMHvl）的腹侧细分包含_4,000个神经元，这些神经元投射到多个目标并控制与生俱来的社会行为，包括侵略和坐骑。但是，VMHv1中的单元类型数目及其与连接性和行为功能的关系尚不清楚。科研人员使用两个独立的平台SMART-seq（_4,500个神经元）和10x（_78,000个神经元）进行了单细胞RNA测序，并分别研究了转录组同一性和轴突预测或行为激活之间的对应关系。典型相关分析（CCA）确定了17个转录组类型（T型），包括几个有性双态簇，其中大多数已通过seq-FISH验证。立即的早期基因分析确定了相对于雌性，T型对真皮皮表现出优先反应，但仅是行为特异性激活的罕见例子。出乎意料的是，许多VMHvl T型包含具有不同投射目标偏好的混合神经元群体。总体而言，科研人员的分析表明，令人惊讶的是，很少有VMHvl T型与行为特异性激活和连通性表现出明显的对应关系。

SMART-seq揭示的下丘脑VMHvl区的转录特异的细胞类型

细胞类型是多细胞生物中组织和特异性的基本单位。对于研究神经功能和功能障碍，了解大脑中的细胞多样性至关重要。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq），最近的调查估计了小鼠大脑中多达_600种不同的转录组细胞类型（T型）。这种多样性立即构成“对应问题：”转录组异质性如何与神经元身份的其他方面（如连通性和生理学）相关联，尽管这种对应关系已经针对视网膜细胞类型进行了很好的确立，但尚不清楚这一原理是否扩展到中枢神经。例如，在一百多种皮质T型中，只有两种显示出投射到不同的皮层下靶标并在运动控制中发挥不同的功能。下丘脑是进化性的古老的深层皮层下核控制稳态和先天性的“生存行为”以及相关的动机状态。这些功能的本能性质表明，它们可能受具有遗传特异性连接性的特定T型所控制。最初的scRNA-seq研究已经揭示了下丘脑细胞多样性广泛的证据（每采样的mm3组织中有2–35种细胞类型），但这种行为的相关性未检查细胞类型。最近的一项关于视前区（POR）的研究表明，大视域（下丘脑总体积的_20％）包含_20个不同的细分（细胞核），揭示了_70个T型（每个细胞核3-4个T型）。使用立即早期基因（IEG）c-fos的多重错误-稳健荧光原位杂交（MERFISH）实验表明，某些T型是优先选择的在特定的社会行为中被激活。然而，转录组同一性与轴突预测之间的关系没有得到研究。科研人员使用两个独立的平台：SMART-seq v4和基于10x基因组液滴的平台，以高采样密度（2 3 105个神经元/ mm3组织测序）对VMHvl神经元进行了scRNA-seq 。科研人员的结果确定了该亚核中的17种T型，比以前的研究报道的密度高（_160 T型/ mm3组织采样）3至68倍。使用seqFISH，Act-seq和Retro-seq研究解剖，行为激活和投射特异性之间的对应关系 》（）指出，除了少数值得注意的例外，大多数VMHvl T型都不会映射到特定行为，也不会投射到特定目标。下丘脑每个半球含有_65个核或区域。早期的scRNA-seq研究在整个下丘脑中鉴定出30-60种T型。最近，莫菲特等。（）报告了POR中的_70种细胞，其中包含_20个细胞核（每个细胞核的密度为3-4种细胞）。科研人员的结果揭示了单独的VMHv_30 T型和单独的VMHv17 17 T型。类似地，在弓形核中识别出_35个T型，该T型控制着进食并且大小与VMH相当。这些结果表明，下丘脑细胞类型的总数被大大低估了。

未来展望

本文提供的数据是将CNS中的转录组多样性与投射特异性和行为或生理功能联系起来的少数尝试之一。除了极少数例外，科研人员通常不会观察到T型，投射特异性和行为功能之间清晰的一对一对应。大多数VMHvT类型可能反映出与投影特异性和行为功能不同的细胞身份（或细胞状态）方面。备选地，识别T型，连通性和行为激活之间的对应关系可能需要比本文采用的方法具有更高的时空分辨率的方法。基于本研究中鉴定的标志物的表达，使用交叉转基因模型对VMHv1亚型进行更特异性的遗传访问，应有助于此类方法的应用。文章链接：/10.1016/j.cell..09.020

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