AJP：自闭症 多动症及其正常兄弟姐妹的全脑白质纤维束异常

自闭症谱系障碍(ASD；自闭症)和注意缺陷多动障碍(ADHD；多动症)的异质性对明确识别神经生物标记物和生物学风险造成了阻碍。两种疾病的高度临床重叠表明诊断中存在不明晰的脑环路水平改变。本研究调查了ADHD或ASD患者及其未受影响的兄弟姐妹是否在脑白质的神经发育上存在系统谱系特征。

为了对以上问题进行探究，本文选取626例典型发育中的受试者作为对照组(年龄5-40岁，其中376人为男性)，用其扩散磁共振成像模拟了性别特异的白质纤维束的正常发育。对279例ADHD（遗传疾病研究中家系的）先证者及其未受影响的同胞、175例ASD先证者及其未受影响的同胞(ADHD，N=121；ASD，N=72)，评估了与其年龄下的正常白质纤维束相比出现异常的个体化指标。

研究发现，ASD和ADHD患者在连合纤维束和联合纤维束均有弥漫性白质束异常（偏离典型发育组），而额叶胼胝体异常（偏离典型发育组）在自闭症组更为明显。在自闭症和多动症中，先证者和未患病同胞之间存在高度相关的异常模式，但只有先证者未受影响的姐妹在连接前额区的长距离联合纤维和投射纤维上表现出潜在的内表型。多动症和自闭症有显著的白质纤维束特征（特质），特别是在连接前额叶区域的纤维束上，这种特质在两组先证者的兄弟姐妹组中都不存在。典型相关分析(CCA)确定了不同类别个体的精神病理学/认知的多个维度；发现自闭症状、视觉记忆、智力/计划和执行功能、非语言智力/注意力、工作记忆/注意力和定势转移/反应变异性与不同的白质束异常（偏离）相关。

当将神经发育障碍概念化为白质束偏离正常模式时，ASD和ADHD的异常模式比较相似。患者兄弟姐妹中一定程度的白质纤维束改变表明这些高危人群存在潜在的内表型。这项研究进一步描绘了精神病理学/认知的大脑驱动的方法，这可能有助于解释诊断中的异质性和高度的诊断间重合率。本文发表于美国精神病学杂志(AMERICAN JOURNAL OF PSYCHIATRY)。

引言：

尽管自闭症谱系障碍(ASD；自闭症)和注意力缺陷多动障碍(ADHD；多动症)之间的诊断核心症状不同，但新出现的证据表明，两者在临床和认知上存在重叠。注意力不集中和冲动是自闭症的常见表现，并且，类似自闭症的社交缺陷在多动症中也经常被报道。从认知上讲，这两种疾病都与涉及注意力、工作记忆和计划的执行功能障碍有关。ASD和ADHD均表现出较强的家族倾向，遗传度较高。未受影响的兄弟姐妹，即高危人群，往往有症状、执行功能障碍和注意力障碍方面的微妙倾向。ASD或ADHD患者及其未受影响的兄弟姐妹的神经成像特征，如脑内表型和脑-行为关系，将为病因学中的疾病洞察、有针对性的干预计划和精神健康的促进提供信息。

ASD和ADHD之间的行为和认知重叠可能是由共同的遗传脆弱性导致的，这种遗传脆弱性可能反映在类似的异常大脑网络组织中。通过扩散MRI得到的白质纤维连接构成了大脑结构网络，这种网络在促进功能网络形成和灰质结构耦合方面起着至关重要的作用，但很少有ASD和ADHD的关于脑的改变的异同的神经影像学研究集中在这一领域。例如，根据与正常发育的对照受试者的单独比较，在两种疾病中都发现了胼胝体(CC)和上纵束(SLF)中的异常白质组织。然而，直接比较ASD、ADHD和正常发育中的对照受试者的脑白质特征的研究不能重复这些发现。除了方法学上的可变性，这些诊断还包括广泛不同的表型。传统病例对照方法采用的“患者平均数”掩盖了组内差异，导致结果不一致。此外，年龄和性别等混杂因素可能也是结果不一致的原因。病例对照设计倾向于通过纳入年龄范围较窄的人来避免ASD/ADHD的异质性，但这种方法导致样本不具有代表性。标准化建模是一种有价值的范式转移，可以得出个性化的大脑指标，将ASD或ADHD的非典型性量化为个体在发展轨迹上相对于典型性发展的偏差。这种方法可以产生个性化的神经生物学指纹，它将解释固有的异质性和非线性的年龄和性别混杂因素，并允许在个体水平上进行统计分析。先前的研究已经证明，标准化建模可以分别解析ASD(14例)和ADHD(15例)患者脑形态计量学的异质性改变。据我们所知，目前还没有研究将ASD或ADHD患者及其未受影响的兄弟姐妹的非典型全脑主要白质纤维束作为典型标准的极端情况进行研究。

考虑到目前的病因学的分类可能没有划分出机制的类别，另一种解决生物异质性的方法是采用研究领域标准(RDoC，美国NIH提出的一个研究精神障碍的研究框架。它整合了许多层次的信息(从基因组学和通路到行为和自我报告)，以探索跨越人类行为从正常到异常的全部范围的基本功能维度。)框架来调查诊断实体之外的大脑行为关系。然而，目前并没有与多维自闭症相关症状和ADHD相关症状直接相关的神经基质的相关研究，以及跨越临床定义的诊断实体和高危人群的认知执行功能的相关研究。

这项研究利用标准化建模，利用高质量的扩散MRI数据，在一大群特征明确的ADHD或ASD患者及其未受影响的同胞中，研究了明显不同和常见的白质通路改变模式。主要的假设是，患有ADHD或ASD的个体和高危人群(兄弟姐妹)将构成一系列神经发育疾病谱系，其各自的临床标记组明显位于大脑驱动的连续体上（疾病的连续变化是个连续体）。与此同时，不同的临床标记组之间，相对于正常的白质偏差是相似的，表明这些临床组将缺乏明确的分类界限。研究的第一部分得出了每个临床组的偏差和特质（特定的个体化）模式。将个体偏离特定性别的规范发展轨迹的平均差异和个体间差异(“特质”)定义为非典型白质束组织。组间比较揭示了ADHD和ASD的相似性和差异性。对性别和年龄组的问题和潜在的内表型进行了专门调查。这项研究的第二部分是通过每个白质纤维束的偏离程度来量化症状/认知和白质纤维束指纹间的相关维度，从而横跨分类实体，反映潜在的共同的底层神经机制。

方法：

参与者：

临床诊断为多动症(7-40岁)或自闭症(9-35岁)的参与者及其未受影响的兄弟姐妹(6-40岁)于至在台北国立台湾大学医院精神科门诊就诊。所有的临床诊断都由资深儿童精神病学家做出。根据DSM-IV-TR（《精神疾病的诊断和统计手册》）做出诊断，并将“自闭症诊断访谈-修订”用于自闭症诊断；将“学龄儿童情感障碍和精神分裂症量表-流行病学版”进行ADHD和其他精神诊断的确认。自闭症症状由家长使用自闭商数问卷和社会反应性量表进行评估，多动症症状由家长使用注意力缺陷多动障碍评定量表IV版(SNAP-IV)进行评估。从学校或通过广告招募的正常发育中的对照受试者(5-40岁)通常由精神病学家进行临床评估，以确保他们没有任何精神病学诊断。有其他重大精神疾病、智力残疾或重大医学或神经疾病或损害病史的个人被排除在外。

图像采集与分析：

所有MRI扫描均在相同的，32通道相控阵线圈的3T扫描仪中进行。使用单次激发自旋回波平面成像序列获得具有102个扩散编码方向，最大b值为4000 s/mm2的扩散谱成像(DSI)。为了减少涡流引起的失真，单次激发自旋回波平面成像序列具有两次重新聚焦的扩散敏感梯度。

此后，将具有低信噪比(SNR)或信号丢失的DSI数据排除。通过基于流线的确定性纤维束追踪构建45个主要的白质纤维束，在自动解剖标记（AAL）图谱中定义了多个感兴趣区域。白质微观结构属性在沿着每个白质纤维束的个体空间中取样，并通过扩散指数进行估计，包括广义各向异性分数(GFA)(主要结果)，并辅之以扩散系数测量，包括平均扩散系数、径向扩散系数和轴向扩散系数。

统计分析、标准化规范模型和大脑-行为关系：

45个白质纤维束的性别特异性标准模型是从626名典型发育中的对照受试者(其中376名男性；年龄5-40岁；平均=20.16岁)发展而来的。使用移动平均法来获得各年龄段扩散指标的无偏平均值和方差估计。将扩散指标转换为Z-Score，从而产生了个性化的纤维束特征改变，表示每个白质纤维束关于年龄和性别匹配的人群平均值的归一化后的偏差。

对于分类比较，在GFA（广义各向异性分数）的Z分数(GFA-Z)的基础上为每组计算一个双样本t检验，以确定诊断组与典型发展中的性别-年龄标准的显著偏差。用双样本t检验比较各组之间标准化建模的测量差异(例如，ASD儿童与ASD成人，ASD与ADHD，等等)。按儿童和成人以及按性别进行分析，以明确这两个关键因素对Z分数的影响。对各组进行GFA-Z变异性的F检验，以确定脑特质。用FDR对每个临床感兴趣组的45个白质纤维束的偏差和特质指标做多重比较校正。对于45个白质纤维束，单样本t检验的效应大小和F检验的F比率分别反映了各组白质纤维束偏离的程度和特异性特征。通过KolmogorovSmirnov检验（KS-检验）和Spearman’s相关分析分别估计了不同组间的白质纤维束偏差和特质的非正态分布。

对于跨越诊断的多维大脑-行为关系，典型相关分析(CCA)通过识别最相关的变量的线性组合来连接两个变量集，以确定扩散Z分数与临床和认知测量之间的大脑行为关系的典型集合。CCA确定了扩散指数和临床测量之间群体协变的多个正交“模式”。模型中每个原始变量的相对“重要性”由典型载荷、典型变量与原始变量之间的线性相关性来反映。本文分别计算了脑-症状和脑-认知关系的两个CCA。自闭症症状用自闭商数和社会反应性量表评定，ADHD相关症状用SNAP-IV评定。认知能力通过韦克斯勒智力评分、Conners持续性操作测验(30分)和剑桥自动化成套神经心理测试(31分)进行评估。这些症状/认知测量广泛涵盖RDoC框架中的认知和社会系统。研究工作流程如图1所示。

图一：ASD和ADHD白质束偏离和特质研究的流程图

结果：

参与者：

58名ASD患者及其27名兄弟姐妹、183名ADHD患者及其14名兄弟姐妹以及96名典型发育中的对照受试者的MRI数据由于图像质量问题被排除在外。在质量控制后，最终的分析包括456名先证者(ADHD，N=279；ASD，N=175)，他们的未受影响的兄弟姐妹(ADHD，N=121；ASD，N=72)，以及626名典型的标准模型对照组。与多动症和自闭症或多动症先证者未受影响的兄弟姐妹相比，自闭症患者的注意力不集中、多动冲动和反抗情绪表现出中等水平。在自闭症症状方面，多动症患者形成了一个介于自闭症患者和自闭症或多动症先证者未受影响的兄弟姐妹之间的中间群体。自闭症或多动症先证者未受影响的兄弟姐妹有相当水平的ADHD和ASD症状。根据精神病学家的诊断访谈，ADHD组的参与者中没有一人被诊断为自闭症。在ASD组中，26名参与者(14.9%)也符合DSM-IV的ADHD诊断标准，其余149名被诊断为ASD但没有ADHD。ADHD和ASD的共同和不同的纤维束改变所有报告的结果都经过了多重比较校正。与正常者相比，这两种疾病都表现出广泛的GFA-Z降低，涉及的区域包括联合纤维、投射纤维以及胼胝体(图二a)。对于投射纤维，前额纹状体环路和丘脑辐射在这两种疾病中都发生了改变。至于胼胝体，自闭症中的改变更为普遍，而多动症中只有胼胝体的压部发生改变。双样本t检验显示，与多动症相比，自闭症患者在胼胝体连接的前额叶皮质的GFA-Z显著降低。

图二：多动症和自闭症先证者及其未受影响同胞的平均偏差和特殊的白质纤维束模式

年龄分组分析显示，多动症和自闭症组的儿童在联合纤维上都表现出普遍的负偏差。多动症儿童未见胼胝体偏差，而自闭症儿童在投影纤维上表现出较少的改变。成人多动症仅表现为胼胝体-前额叶皮质(PFC)的改变，而自闭症则表现为弓状束、额斜束、扣带体和前胼胝体的改变。然而，儿童-成人双样本t检验在这两种疾病中都不显著。双因素方差分析(ANOVA)显示，各年龄组之间没有显著的交互作用。性别亚组分析显示，患有多动症的女性普遍存在负偏差。具体地说，双样本t检验显示，女性GFA-Z有8个低于男性的区域：胼胝体(压部、前额叶和顶叶皮质)，左侧上纵束II和III，以及左侧和右侧前额纹状体和右侧额枕下束。相反，在患有自闭症的男性发现了较深的变化。然而，女性自闭症患者的样本量太小(N=17)，无法进行统计推断。ANOVA分析显示，性别间没有显著的交互作用。

ADHD和ASD中纤维束偏离的特质

F-检验显示，在多动症患者中，有5个区域的GFA-Z变异性显著增加(图2B)。自闭症患者有14个GFA-Z变异性显著增加的纤维束，特别是边缘环路(穹隆、扣带体)、PFC-皮质下连接、胼胝体(PFC、感觉运动和顶叶皮质)和上纵束。成人多动症患者(非儿童)表现出GFA-Z变异性的显著增加，特别是在上纵束、投射纤维和胼胝体(感觉运动和顶叶皮质)中。对于自闭症，成人和儿童在多个白质束上都表现出更多的变异性。

ADHD与ASD的共病

如上所述，自闭症组包括患有多动症的个体和没有多动症的个体(单纯自闭症组)。对患有或不患有多动症的个体在偏离模式和特质模式方面进行了比较。由于共病组的样本量小于30，不适合使用中心极限定理。因此用Kolmogorov-Smirnov正态检验证明“共病组”的GFA- Z分数为正态分布。“所有自闭症患者”与“没有多动症的自闭症患者”之间的偏离和特质模式相似，而与“自闭症和多动症共病患者”之间的差异并不显著。在偏离模式和特质模式方面，所有单纯性自闭症患者和共病患者之间的白质纤维束模式显示出高度相关的特殊模式。双样本t检验显示两组自闭症患者(单纯性自闭症患者或共病患者)白质纤维束完整性无显著差异。

ASD或ADHD先证者未受影响的兄弟姐妹

在多动症先证者未受影响的兄弟姐妹中，没有观察到白质的非典型偏离。相反，自闭症先证者未受影响的兄弟姐妹在上纵束II和III、额斜束、额枕下束、以及连接前额皮质的纤维束(额纹状体环路、丘脑辐射、胼胝体)中产生GFA负偏差(图2A)。值得注意的是，观察到的偏差在很大程度上是由姐妹而不是兄弟产生的。自闭症先证者未受影响的兄弟姐妹在弓状束、胼胝体顶区和感觉运动区表现出更高的GFA-Z变异性。

白质的组间相关

图2显示了ADHD和ASD先证者及其未受影响的兄弟姐妹的平均偏差和特殊的白质纤维束模式。

图二C显示ADHD和ASD白质纤维束的GFA Z-分数平均偏差之间显著的相关性。

图二D显示ADHD和ASD的特质显著相关。

图二E、图二G分别表明ASD和ADHD与其未受影响同胞的GFA- Z得分平均偏差显著相关，但在特质方面没有相关性（图二F、图二H）。

图二I、图二J显示ADHD和ASD未受影响的兄弟姐妹的GFA -Z分数的平均偏差有微弱但显著的相关性，但在异质性/特质方面没有相关性。

基于高质量图像的子样本的灵敏度分析我们通过剔除成像质量最差(信噪比最低的5%或信号丢失最大的10%)的样本并进行敏感性分析来测试主要结果的稳定性。对图像质量较高的子样本计算Z分数平均偏差模式和特质模式，并与全样本计算的原始值进行比较。结果与原始结果高度相关，偏差和特质模式的相关系数分别在0.90和0.80以上。并且，严格的质量控制步骤和GFA-Z与运动/信噪比之间没有相关性。因此，灵敏度分析的结果表明图像质量对主要结果的影响可以忽略不计。

白质纤维束导向的症状/认知维度

每个正交CCA模式反映了不同临床类别下的大脑驱动的症状/认知维度。症状-CCA在白质偏差和精神病理之间产生了两个维度的差异(图3A)。在第一个维度中，连接前额叶和颞叶皮质、扣带体和额斜束的纤维束偏离显示出与自闭症症状相关的关联。第二个维度涉及连接颞叶和顶叶皮质的纤维束与自闭症症状的顽固性之间的联系，特别在是社会反应性量表中独特的习惯性领域和自闭商数中的注意力转换领域。认知-CCA在白质GFA-Z分数和认知功能之间得出了五个显著的维度(图3B)：第一个维度涉及视觉记忆和注意力与加工速度的联系，偏差主要在弓状束和穹窿。第二个维度包括一般智力、计划、和视觉空间(工作)记忆的认知功能与扣带和上纵束Ⅱ、Ⅲ的偏差之间的联系。第三个维度涉及非语言智力和注意力与额纹状体环路-运动和上纵束Ⅰ的联系。第四个维度有工作记忆、注意力和言语智力，与胼胝体、钩状束、终纹、额枕下束、上纵束、弓状束和丘脑辐射相关。第五个维度包括计划、定势转移和言语智商，与胼胝体-额顶叶和丘脑辐射有关。

图三 白质与症状或认知之间的显著维度

A 症状-CCA在白质偏差和精神病理之间产生了两个维度的差异B 认知-CCA在白质GFA-Z和认知功能之间得出了五个显著的维度

图4总结了症状-认知和白质偏差之间的联系。

图4：ADHD和ASD先证者及其未受影响的兄弟姐妹共同的潜在神经机制

讨论

据我们所知，这是第一次应用白质标准模型来得出个性化的神经纤维束，而不是群体平均值的研究。我们发现ASD和ADHD的白质纤维束存在相似的相对于正常纤维束的偏差，并且偏差程度具有个体间差异。这为神经发育障碍中的白质特质提供了第一个证据。ASD先证者未受影响的兄弟姐妹（而不是ADHD先证者的兄弟姐妹）在某种程度上共享了这些偏离模式。在维度上，我们发现了白质偏差的多变量模式，这些模式与多方面的神经发育精神病理学和跨越范畴界限的认知相关。

与以前的多组研究不同，我们确定ASD和ADHD都表现出胼胝体和联合纤维的广泛改变。但投射纤维，特别是皮质脊髓束和视辐射受到的影响较小。我们的研究中观察到的改变区域与综述中的系统的报道基本一致。以前的大规模研究与我们的不一致可能有一部分是由年龄和性别混杂因素造成的个体间差异产生，这个问题可以通过标准化建模来解决。剩下的个体间差异可能反映在有神经发育障碍的白质特性上。这种强度的标准模型也可以解释儿童-成人比较的结果的无效性，因为儿童和成人亚组相对于常模的偏离程度类似，这与最近一项形态计量学研究的结果是一致的。有趣的是，与年龄和性别正常值相比，表现出明显神经发育偏差效应的白质纤维束与神经典型性别差异所涉及的白质通路基本一致。考虑到男性在神经发育障碍中占主导地位，我们的发现间接支持了性别差异遗传和荷尔蒙因素可能对这些神经发育表型有贡献的观点。

尽管与典型发育中的对照常模相比，ASD和ADHD有一些不同的模式，但两组间的直接比较显示，只有一个区域的ASD比ADHD有更明显的变化，即胼胝体-前额叶皮质。此外，ADHD和ASD之间的平均偏差和特质分布都有显著的相关性，这表明当将ASD和ADHD定义为白质纤维束相对于年龄和性别常模的偏离的极端情况时，它们有相似但存在细微区别的模式。

我们对白质纤维束“特质”的新发现表明，与“平均多动症大脑”或“平均自闭症大脑”的概念相反，纤维束改变存在个体间的差异。具体地说，连接前额叶和顶叶皮质的几个关联区在患有多动症的个体中表现出统计上的多样性增加。与自闭症不同的是，有关多动症患者大脑特质的文献很少。自闭症患者在额叶和边缘回路的认知控制部分有非常大的个体偏差。我们的结果补充了先前ASD特殊的前额叶功能激活(13例)和连接模式(12例)的研究结果。我们的研究结果表明，白质纤维束改变和特质在理解这两种疾病方面同样重要。白质纤维束偏离正常的这种分散和可变的模式可能有助于解释为什么在这些神经发育条件下的异质性是一种规则而不是例外情况。

通过研究患者不受影响的同胞，我们不仅复制了以前的小样本报告结果，而且还将结果扩展到连接前额叶区域和涉及感觉运动整合的区域。这一发现支持了前额叶和感觉运动回路在自闭症和自闭症症状中不可或缺的参与的概念。有趣的是，这些模式很大程度上是由自闭症先证者的姐妹推动的。这一特定性别的结果可能反映了自闭症中的女性保护作用。未受影响的姐妹可能携带更多的病因负荷，导致更突出的大脑改变，但其表型表达与未受影响的兄弟相似。相反，基于分类模型，我们没有在ADHD先证者未受影响的兄弟姐妹中发现显著改变的区域。但由于ADHD-兄弟姐妹之间的白质偏差曲线有一定的相关性(图2G)，这仍然表明这一特征有一定程度的家族相似性，但形式较温和。这与以前关于ADHD先证者兄弟姐妹的分型白质报告的不一致可能由不同的平均患者方法的使用和兄弟姐妹潜在的代偿性脑表型造成。总而言之，ASD先证者和他们的兄弟姐妹之间的白质纤维束偏离模式比ADHD先证者和他们的兄弟姐妹之间更相似。这可能部分反映了对自闭症遗传力的估计略高于ADHD。有趣的是，白质特质在很大程度上并不存在于先证者的兄弟姐妹之间，这与大脑特质是神经发育障碍的“状态”标志的观点相呼应。未受影响的兄弟姐妹与他们的先证者有一定程度的白质改变，这一发现有助于为这些高危人群制定积极的心理健康促进策略。

ASD和ADHD在白质纤维束偏差的平均水平和变异性方面，相对于典型发展中的对照标准，表现出相对相似的模式，并且两种疾病之间的个体化测量具有较高的相关性。这一模糊的诊断边界与先前报道的ASD和ADHD之间的灰质形态特征重叠、功能网络和白质纤维束特征是一致的。尽管如此，之前有力的研究和荟萃分析表明，在ADHD和ASD之间的认知控制过程中，结构改变、静息状态功能脑组织和任务功能MRI激活的模式大致不同。但基于脑白质弥散磁共振研究，并不存在这样的证据。值得注意的是，考虑到白质纤维连接是人类大脑皮层的结构架构，未来的研究可能受益于结构-功能耦合的机制研究，以促进对这些看似不一致的跨MRI模式跨诊断特征的理解。总体而言，我们的数据表明，考虑到大脑特性的突出，很难识别出任何一种障碍背后的单一大脑特征。因此，可以将阐明不同诊断实体的神经发育精神病理学的白质纤维束关联与RDoC保持一致，为未来的病因学增加自下而上的脑驱动症状/认知维度。

考虑到大脑-行为关系相交织的本质，不可能在纤维束和症状/认知测量之间找到一对一的对应关系。取而代之的是，我们利用CCA来解开相互关系，并找到了代表与不同水平的神经发育精神病理学的多维关系的正交模式。这些大脑驱动的维度包含了不同诊断类别的症状，同时与常见的临床图像保持一致，即ASD和ADHD通常是一致的，但在核心症状领域之间有不同的关系。在这两种模式中，社交沟通领域与注意力不集中、重复和僵化在很大程度上是成反比的。然而，我们的数据没有发现两种用于评估自闭症特征的常用工具之间的趋同情况，这可能是由于评分者的差异，年龄范围，研究中不一致的维度结构，以及纳入高危队列所导致的。第一种模式表明，连接前额叶和颞叶皮质(胼胝体，钩状束)、扣带(体)和额斜束的纤维束偏差与社交沟通领域有关(与注意力不集中成反比)。第二种模式表明，连接颞叶和顶叶的联合束和胼胝体与僵化有关。这些结果不仅复制了ADHD和ASD样本中前胼胝体和社会性损害之间的单变量相关性，而且还提供了神经发育谱系的神经生物学证据，涵盖了ASD和ADHD症状的不同领域。

与RDoC的认知系统一致，CCA衍生出多个正交的认知维度。第一个维度主要涉及视觉记忆、计划和处理速度，与弓状束、边缘束和视辐射相联系。第二个认知维度包括与上纵束和扣带相关的广义智力、计划、抑制和视觉空间(工作)记忆。第三和第四个维度分别包括注意力的其他方面以及语言或非语言智力。最后一种模式反映了剩余的认知功能，包括定势转移和反应变异性。每个维度都是由独特的白质纤维束的偏差驱动的。CCA所选择的与白质偏差模式相关的特定认知方面与之前关于大脑认知关系的单变量分析的结果相当一致。然而，这里观察到的大脑驱动的多方面认知功能与报道的神经典型人群中所分离出的结构并不一致。这种不一致可能反映了个体认知任务与神经发育障碍症状之间明显的相互关系。此外，不同的脑白质指标代表不同的组织学变化，在检测不同的多维大脑-行为关系方面可能具有不同的敏感性。尽管如此，我们的多变量分析为神经发育状况的临床和认知谱系提供了新的证据。这项研究也部分地回答了一个长期存在的问题，即神经发育障碍之间是否存在相似或不同的机制，即外表相似的特征背后是否存在相似或不同的机制。这项研究有很多需要注意的地方。首先，在模型拟合的基础上，选取移动平均数构建规范模型。

我们承认，鉴于脑白质发育的动态轨迹，并不存在最佳的方法。有必要进行彻底的方法论调查。其次，尽管我们的样本包括了神经发育障碍的广泛范围和表现形式，但智力残疾的个人并不包括在内。这限制了我们结果的概括性。第三，患有自闭症的女性人数有限，限制了对性别特异性影响的推断。第四，我们的横断面设计不允许基于动态规范统计对个体轨迹进行推断。此外，我们神经发育样本中的年龄范围错过了成年期中后期和非常早期的发育阶段。最后，这项研究设计的独特优势也限制了即时复制研究结果的可能性。没有可用的数据集能够同时提供这样的队列和表型分析，包括神经心理测试、未受影响的同胞设计以及在一个实验室中的单扫描仪高质量高级扩散MRI数据。

总结：

综上所述，本文对ASD和ADHD先证者及其未受影响的兄弟姐妹进行了大量样本的规范统计，以模拟全脑中主要白质通路的个体异质性。当神经发育障碍被概念化为白质偏离正常模式时，自闭症和多动症的相似远大于不同。除了纯粹偏离正常标准外，白质纤维束偏差的个体间变异性在ASD和ADHD先证者中也很显著，但在他们的兄弟姐妹中没有，这表明白质特有的模式是神经发育障碍状态的特征。与RDoC相呼应，本文的CCA研究结果表明白质改变中特定的个体偏差是如何沿着从微妙到强烈的神经发育表型表达，并对不同的精神病理学和认知功能做出贡献的。未受影响的同胞在一定程度下共享了白质纤维束偏差和空间脑行为关系，这可能表明这些高危人群是内表型的潜在候选者。展望未来，对ADHD和ASD亚型的测定可以通过对多模态个性化Z分数进行数据驱动的聚类来实现。这一方法可以促进更有效的大脑行为评估，从而对精确的精神病学做出贡献。

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